PREGUNTA 1: ¿QUÉ ES?
La nefritis tubulointersticial (NTI) es una de las causas más frecuentes de daño renal agudo y desde el punto de vista histológico, tres son los rasgos que lo caracterizan: inflamación intersticial, edema intersticial y signos de tubulitis (1,2). Según las series se establece una incidencia de NTI en el diagnóstico anatomopatológico entre el 5-27% de las biopsias realizadas por fracaso renal agudo en niños y adultos (1-3). Sin embargo, la verdadera incidencia de NTI es una incógnita a día de hoy. Esto se debe a que la principal causa de NTI es la secundaria a fármacos y no suele precisar estudio anatomopatológico ya que al retirar la medicación se resuelve el daño renal (2). El pronóstico renal es generalmente favorable con la recuperación total de la función renal, aunque existe un número de casos, no desdeñable, con evolución hacia enfermedad renal crónica (3).
PREGUNTA 2: ¿QUÉ LA PRODUCE?
Los medicamentos son de lejos la causa más importante representando el 70% de los casos. Otras causas conocidas son las relacionadas con infecciones (16%), el síndrome TINU (5%), sarcoidosis (1%) y de causa desconocida (8%) (1, 4-8).
ü La utilización generalizada en este último siglo de medicamentos como los antibióticos, antivirales, los IPB y los AINEs …. han generado un aumento en la incidencia de NTI en niños….
ü Las infecciones (CMV, VEB, hepatitis, VIH, BK, Mycoplasma, Mycobacterium, histoplasmosis, leptospirosis, candidiasis y toxoplasmosis) también se han asociado con cierta frecuencia al desarrollo de la NTI, si bien el mecanismo patogénico por el que se desarrolla es incierto. Se postula un mecanismo directo citopático con efectos en la inmunidad humoral.
ü Enfermedades reumatológicas como el LES, síndrome de Sjögrens, sarcoidosis y granulomatosis con poliangeitis se han reconocido como agentes productores de NTI.
ü La enfermedad inflamatoria puede producir tanto nefropatía IgA como NTI. Los hallazgos en biopsias de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal encuentran patrones anatomopatológicos similares a los de NTI (9,10). Se habría postulado que los aminosalicilatos podrían estar detrás del origen de la disfunción renal, pero se ha demostrado lesiones en algunos pacientes incluso antes de comenzar con los amino salicilatos (9).
ü El síndrome TINU (Tubulointerstitial Nephritis and Uveítis) descrito en 1975 por Dobrin y colaboradores es una causa a tener en cuenta durante el seguimiento de estos pacientes. Se conoce que puede existir un decalaje temporal desde el inicio del fracaso renal agudo y la aparición de la uveítis de hasta seis meses (1,11,12). Este síndrome es más frecuente en mujeres adolescentes y recientemente se han encontrado relación con ciertos tipos HLA (HLA A2; HLA A24; HLA DR4; HLA DQA1, HLA DQB1, HLA DRB1) (11,12). La asociación de uveítis y NTI también es propia de sarcoidosis, tuberculosis, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso y síndrome de Sjögrens. Dicho lo cual, todas las entidades anteriormente mencionadas deberían entrar en nuestro diagnóstico diferencial. El curso de la uveítis es independiente de la afectación renal y suele ser más tórpida llegando a mermar la agudeza visual de los pacientes. Suele ser bilateral hasta en el 80% de los casos (10,12).
ü Otras causas menos frecuentes están en relación a la exposición de metales pesados en el ambiente, la NTI relacionada con IgG4 (más común en adultos).
PREGUNTA 3: ¿CÓMO SE PRODUCE?
El hallazgo característico de la NTI en las biopsias renales es la inflamación tubulointersticial con infiltrado celular asociando edema intersticial (1). La inflamación está relacionada con la inmunidad celular ya que no se observa con frecuencia inmunocomplejos en la biopsia (4). El infiltrado está compuesto predominantemente con linfocitos y monocitos. Eosinófilos, neutrófilos y células plasmáticas pueden estar también presentes, siendo el infiltrado eosinofílico más sugestivo de NTI inducida por fármacos. Los glomérulos y los vasos sanguíneos son típicamente normales. La inmunofluorescencia es negativa en la mayoría de los casos.
La NTI con granulomas es un hallazgo anatomopatológico que es visto en el subgrupo de pacientes cuya causa radica en medicamentos, enfermedades reumatológicas e infecciones productoras de granulomas como la tuberculosis, la histoplasmosis, la toxoplasmosis y la candidiasis (1).
En los últimos años se ha propuesto un nuevo concepto anatomopatológico que podría explicar la espiral de inflamación y autoperpetuación de la misma que produce un mayor daño renal, la necroinflamación (4, 13). La necroinflamación es definida desde el punto de vista patológico como un patrón de tejido lesionado que asocia un circuito de autoamplificación de la inflamación que es disparado por una forma específica de muerte celular necrótica llamada “necroptosis”. El término necroptosis fue introducido por Degterev en 2005 (14). Se caracteriza por la ruptura de la membrana plasmática como consecuencia de un proceso inflamatorio y que a su vez genera mayor inflamación. En el contexto de nefrotoxicidad inducida por fármacos, el fármaco podría iniciar la necroptosis de unas pocas células tubulares que dispararían la respuesta inflamatoria. Posteriormente, la inflamación podría causar más necroptosis de las células tubulares vecinas poniendo así en marcha un sistema de amplificación de la respuesta inflamatoria. Si no es frenado a tiempo se podría perpetuar llevando en último fin a la disfunción del órgano. Esta autoperpetuada cascada de lesión renal es magnificada por un proceso similar de programación de muerte necrótica que ocurre en paralelo en las células inflamatorias reclutadas- Neutrófilos (NETosis y necroptosis) y macrófagos (piroptosis) (4).
PREGUNTA 4: ¿CÓMO SE PRESENTA?
La NTI habitualmente se presenta como el hallazgo de insuficiencia
renal aguda no oliguria durante la monitorización de un tratamiento o durante
el estudio de síntomas sistémicos inespecíficos de carácter leve pero
persistente. La triada clásica de fiebre, eosinofilia y exantema es muy poco
frecuente en el momento actual, y esto se cree es debido a que la descripción
original de NTI era secundaria al uso de fármacos que en el momento actual están
en desuso. (1,5,6). Las manifestaciones
sistémicas varían en función de la cohorte publicada, pero en todas ellas
muestran como síntomas más frecuentes: dolor abdominal, malestar general con
astenia, anorexia y/o pérdida de peso y fiebre. Otras manifestaciones menos
frecuentes pueden ser: artralgias, linfadenopatías, exantema. (3,15)
PREGUNTA 5: ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA?
Tras la sospecha clínica inicial y datos analíticos de fracaso renal agudo es el análisis de orina el que nos orientará el diagnóstico. El sistemático de orina mostrará leucocituria con datos de tubulopatía proximal (glucosuria, fosfaturia, excreción elevada de potasio, proteinuria de bajo peso molecular en rango no nefrótico). La eosinofiluria podría estar presente, aunque no es un dato patognomónico de NTI (7,10).
La biopsia renal es el gold estándar para diagnosticar la NTI. La biopsia renal estará indicada cuando el daño renal agudo persiste y no mejora tras un periodo de unas dos semanas de tratamiento conservador. La biopsia renal puede llegar a tener valor diagnóstico y terapéutico, sirviendo de guía para el tratamiento basal del proceso que ha conllevado la NTI.
En resumen, además de realizar una función renal y tubular se debería solicitar estudio inmunológico: C3 y C4, ANA, ANCA, subpoblaciones de IgG (para valoración de NTI asociada a IgG4), IgE. En orina: sistemático, cuantificación de proteínas con determinación de B2microglobulina. La determinación de eosinofiluria, aunque se puede solicitar para apoyar el diagnóstico, no sería imprescindible ya que su ausencia no descarta la NTI ni es patognomónica de ella. Las ecografías pueden mostrar aumento de la ecogenicidad cortical de forma difusa (8). Otras pruebas como: IDR Mantoux, ECA, fondo de ojo se solicitará si sospechamos una enfermedad específica como causante de la NTI (10)
PREGUNTA 6: ¿CÓMO SE TRATA?
Siempre que se sospeche una NTI inducida por fármacos, la piedra angular del tratamiento será la retirada del mismo y pasaremos a un tratamiento de soporte del fracaso renal agudo.
El uso de corticoides sigue siendo controvertido justificándose su indicación por la fisiopatología de base inmunológica e inflamatoria de la NTI. La eficacia de los corticoides para el tratamiento de las NTI inducida por fármacos no ha sido evaluada en estudios prospectivos aleatorizados en edad pediátrica (16). La mayoría de datos del tratamiento con corticoides proceden de estudios retrospectivos, con series pequeñas, centros únicos y donde no existen datos de biopsias (16). Dentro del algoritmo de uso de corticoides en la NTI, varias son las dudas que nos van a asaltar. La primera, si debemos usar corticoides desde el inicio o podemos esperar. La segunda, cuál sería la dosis óptima de corticoides. La tercera, cuanto tiempo debemos mantener el tratamiento con corticoides.
González et al en el año 2008 publican un estudio recogiendo una serie de 61 pacientes adultos con NTI inducida por medicamentos. Los autores en su estudio retrospectivo obtienen dos grupos uno con 52 pacientes que fueron tratados con corticoides y otro con 9 pacientes que no trataron. El tratamiento que la mayoría recibió consistió en pulsos de metilprednisolona de 3-4 a dosis de 250-500 mg/día y posteriormente prednisona a dosis de 1 mg/Kg/día. Aunque hubo una mejoría inicial en el grupo tratado con corticoides, posteriormente no encontraron diferencias estadísticamente significativas en la recuperación de la función renal (eGFR) con respecto al grupo no tratado. Sin embargo, la creatinina plasmática era ligeramente mejor en el grupo tratado. A su vez, el grupo tratado fue subdividido en dos subgrupos, los que recibieron tratamiento de forma temprana (primeras dos semanas) y los que lo hicieron de forma tardía. En el análisis, encontraron mejoría significativa del pronóstico final en los pacientes tratados de forma temprana. Por ello concluyeron, que el tratamiento precoz con corticoides mejoraba el pronóstico final con respecto a la función renal de los pacientes con TIN inducida por medicamentos. (17)
Jahnukaien y colaboradores publicaron en 2013 un pequeño estudio randomizado con 17 niños con diagnóstico de NTI mediante biopsia. El grupo tratado recibió prednisona a dosis de 2 mg/Kg/día con un máximo de 60 mg diario durante un mes, seguida de un periodo de descenso de corticoides. La creatinina se normalizó más rápido en el grupo tratado, aunque durante el seguimiento se constató la normalización de la función renal también en el grupo control. Los autores concluyeron que dado que la NTI podría ser autolimitada sería razonable un periodo de tiempo sin iniciar corticoides y en función de la evolución clínica y analítica iniciarlos pasado esas dos semanas. (18)
Fernández-Juárez y el grupo de estudio de enfermedades glomerulares español (GLOSEN) publican una serie de 182 pacientes todos ellos tratados con corticoides y con diagnóstico de NTI secundaria a fármacos y probada mediante biopsia. El 48% de ellos recibió corticoides en pulso con metilprednisolona a dosis de 250-500 mg/día y seguidos de prednisona entre 0.8 ± 0.2 mg/Kg/día. En su estudio resuelven que el inicio tardío más allá de las tres semanas del inicio del cuadro se asociaba a peor resultado de la función renal. Su hipótesis, que precisaría estudios ampliados, es el rápido cambio de las zonas inflamadas en el tejido renal a áreas de fibrosis que no conllevarían recuperación funcional. También el análisis de sus datos arroja que el mantenimiento de altas dosis de corticoides más de 3 semanas o el descenso de los mismos por un periodo mayor de 6 semanas (un total de más de 8 semanas desde el inicio del tratamiento) no confiere mayor recuperación de la función renal (6).
Otros tratamientos inmunosupresores, como micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina, se han usado en el caso de efectos secundarios importantes con el uso de corticoides en pacientes con NTI, pero no se ha evidenciado ningún beneficio adicional (5,19).
PREGUNTA 7: ¿QUÉ DEBO ESPERAR?
El pronóstico a largo plazo es generalmente favorable con la recuperación completa en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, hay un grupo de ellos que progresará hacía una enfermedad renal crónica (3). El riesgo de cronicidad depende de la causa que produce la NTI y es más probable en pacientes con enfermedad sistémica basal, alteraciones genéticas o retraso en la retirada del fármaco que induce esta situación (3,20). Los factores asociados a peor pronóstico a largo plazo fueron los que tuvieron una lesión renal agua más grave, los que tenían más fibrosis intersticial en la biopsia y la presencia de granulomas.
La persistencia de cifras elevadas de B2 microglobulina en orina estaría asociada a un mayor daño renal y podría ser un indicador de enfermedad renal crónica (10).
Clavé S et col en un estudio reciente, revisaron 25 casos entre 2006 y 2016, y encontraron que a los 12 meses el 40% tenían aún alterado su eGFR con mejor pronóstico en aquellos a los que se le administró corticoides de forma precoz (3).
Francisco Vela Enríquez
Hospital de Poniente, El Ejido (Almería)
BIBLIOGRAFIA
1. Ruebner RI, Fadrowski JJ. Tubulointerstitial Nephritis. Pediatr Clin N Am 2019; 111-119.
2. Paueksakon P, Fogo AB. Drug-induced nephropathies. Histopathology 2017; 70: 94–108
3. Clavé S, Rousset-Rouvière C, Daniel L, Tsimaratos M. Acute tubulointerstitial nephritis in children and chronica kidney disease. Archives de Pédiatrie 2019; 26: 290-294.
4. Eddy, AA. Drug-induced tubulointerstitial nephritis: hypersensitivity and necroinflammatory pathways. Pediatric Nephrology 2020; 35: 547–554
5. Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 8–11
6. Fernandez-Juarez G, Perez JV, Caravaca-Fontán F et al. Spanish Group for the Study of Glomerular Diseases (GLOSEN). Duration of treatment with corticosteroids and recovery of kidney function in acute interstitial nephritis. J Am Soc Nephrol. 2018; 13(12): 1851-1858
7. Andreoli SP. Acute kidney injury in children. Pediatr Nephrol 2009; 24: 253–263
8. Martínez López AB, Álvarez Blanco O, Luque de Pablos A, Morales San-José MD, Rodríguez Sanchez de la Blanca A. .. Nefritis intersticial aguda por ibuprofeno en población pediátrica. Nefrología 2016; 36: 69-71
9. Ambruzs JM, Walker PD, Larsen CP. The histopathologic spectrum of kidney biopsies in patients with inflammatory bowel disease. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 265-270
10. Joyce E, Glasner P, Ranganathan S, Swiatecka-Urban A. Tubulointerstitial nephritis: diagnosis, treatment and monitoring. Pediatr Nephrol. 2017; 32: 577-587.
11. Reddy AK, Hwang YS, Mandelcorn ED, Davis JL. HLA DR, DQ class II DNA typing in pediatric panuveitis and tubulointerstitial nephritis and uveitis. Am J Ophtalmol 2014; 157: 678-683.
12. Clive DM, Vanguri VK. The Syndrome of Tubulointerstitial Nephritis With Uveitis (TINU). Am J Kidney Dis. 2018 ;72: 118-128.
13. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. Necroinflammation in kidney disease. J Am Soc Nephrol 2016; 27:27-39
14. Degterev A, Huang Z, Boyce M, Li Y, Jagtap P, Mizushima N, Cuny GD, Mitchison TJ, Moskowitz MA, Yuan J (2005). Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol 1: 112–119
15. Howell M, Sebire NJ, Marks SD et al. Biopsy-proven paediatric tubulointerstitial nephritis. Pediatr Nephrol 2016; 31: 1625-1630.
16. Moledina DG, Perazella MA. Treatment of drug-induced acute tubulointerstitial nephritis. The search for better evidence. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13: 1785-1787.
17. Kidney Int. 2008 Apr;73:940-6.
18. Jahnukainen T, Saarela V, Arikoski P, et al. Prednisone in the treatment of tubulointerstitial nephritis in children. Pediatr Nephrol 2013; 28:1253-60.
19. Preddie DC, Markowitz GS, Radhakrishnan J, et al. Mycophenolate mofetil for the treatment of interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1 (4): 718-22.
20. Joyce E, Glasner P, Ranganathan S, et al. Tubulointerstitial nephritis: diagnosis, treatment, and monitoring. Pediatr Nephrol 2017; 32 (4): 577-87
No hay comentarios:
Publicar un comentario